Verunreinigungen und Abbauprodukte  

Gemäß den ICH-Richtlinien Q3A(R)/Q3B werden Verunreinigungen neuer Arzneistoffe in organische (aus dem Herstellungsverfahren (process-related) oder vom Arzneistoff (drug-related) selbst stammend) und anorganische Verunreinigungen unterteilt. Lösungsmittelrückstände werden in den ICH-Richtlinien Q3C näher berücksichtigt.

Nach der Identifikation des Ausgangswirkstoffs müssen bekannte Verunreinigungen und Nebenprodukte des Herstellungsverfahrens identifiziert werden. Es muss außerdem untersucht werden, ob die Zusammensetzung der Rohstoffe oder der Zwischenprodukte stabil ist. Im Falle von Arzneimitteln muss beispielsweise die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen dem formulierten Produkt und den Geschmackstoffen berücksichtigt werden.

Die Massenspektrometrie erlaubt sowohl die Identifikation von Kontaminationen nach Masse und Struktur als auch die Trennung von Peaks, die chromatographisch gemeinsam eluiert werden: Damit ist mit dieser Methode eine schnelle und präzise Identifikation von unbekannten Kontaminationen möglich, was mit signifikanten Vorteilen verbunden ist.

  • LC-ES-MS und/oder LC-APCI-MS werden zur Bestimmung des Molekulargewichts der Zielmoleküle eingesetzt. Dabei wird entweder eine chromatographische Methode des Auftraggebers verwendet oder eine neue Methode von M-Scan entwickelt. Beruht eine existierende Methode ausschließlich auf Chromatographie, kann eine Umstellung auf Massenspektrometrie zu einem späteren Zeitpunkt schwierig sein, da einige chromatographischen Methoden nicht mit einer massenspektrometrischen Analytik kompatibel sind.

  • Im Rahmen von LC-MS/MS mit ES-MS/MS werden strukturell informative Fragmente erzeugt, die die vorbehaltliche Strukturaufklärung und damit die Identifikation der Zielbestandteile unterstützen.

  • Oder aber es werden mit präparativer HPLC reine Fraktionen der Zielbestandteile hergestellt, die dann mit Tandem-Massenspektrometrie in strukturell signifikante Fragment-Ionen gespalten werden. Auch auf diese Weise wird eine vorbehaltliche Strukturaufklärung und somit die Identifikation ermöglicht.

  • Die akkurate Massebestimmung der Zielbestandteile führt zu einer empirischen Formel, die das Vertrauen in jegliche Strukturdaten der Tandem-MS-Analyse stärkt. Bei Bedarf können spezifische Fragmente der Tandem-MS-Analyse einer akkuraten Massenbestimmung unterworfen werden.

  • HNMR dient zur Untersuchung von reinen Fraktionen aus der präparativen HPLC, solange genug Material, d. h. mindestens 100 µg pro Probe, bereitgestellt werden kann. Auf diese Weise können vorbehaltliche strukturelle Interpretationen und Zusammensetzung weiter untermauert werden.

Gemäß den ICH-Richtlinien Q2A/Q2B „Validierung von Analyseverfahren" muss eine Validierung der Analyseverfahren zur Bestimmung von Kontaminationen durchgeführt werden.